近日，我校理论有机化学与功能分子教育部重点实验室李毅副教授团队设计合成了一种硫化氢响应的多功能环金属铱配合物NA-Ir用于肿瘤特异性的生物成像，进而在光照下诱导肿瘤细胞铁死亡和激活cGAS-STING免疫信号通路。该策略为开发具有肿瘤特异性的多功能抗肿瘤试剂提供了一种新思路。相关成果发表在药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry上，李毅副教授为论文的第一作者和通讯作者，我校2022届硕士研究生刘奔（目前华南理工大学博士研究生在读，湖南省优秀硕士论文获得者）为论文的学生第一作者，合作单位中国科学院深圳先进技术研究院的张卫副研究员、赖毓霄研究员和中山大学毛宗万教授为论文的共同通讯作者。

如下图所示，环金属铱配合物NA-Ir与H2S反应后荧光显著增强，根据细胞内H2S含量的差异，实现对富H2S肿瘤细胞的选择性成像。细胞内共定位实验表明该配合物主要在线粒体富集，并且嵌入线粒体DNA，诱导线粒体DNA损伤，表现出高抗肿瘤活性。在光照下，配合物通过增加细胞内ROS水平和GSH消耗，导致GPX4表达水平下调和脂质过氧化水平升高，进而引发肿瘤细胞铁死亡；此外，损伤的线粒体DNA碎片进入细胞质后，可以激活cGAS-STING免疫信号通路，释放干扰素IFN-β，同时促进铁蛋白的自噬，提高胞内游离的亚铁离子，破坏细胞内的铁稳态，协同增强铁死亡。RNA测序分析表明该配合物主要影响铁死亡、自噬、免疫等相关的基因表达。体内抗肿瘤实验进一步证实了配合物NA-Ir优异的诱导铁死亡能力，该工作揭示了cGAS-STING免疫信号通路促进肿瘤细胞铁死亡的新机制，也为新型肿瘤靶向的小分子多功能抗肿瘤试剂提供了新的设计思路。

论文信息：Yi Li,* Ben Liu, Yue Zheng, Meng Hu, Liu-Yi Liu, Cai-Rong Li, Wei Zhang,* Yu-Xiao Lai* and Zong-Wan Mao*. Photoinduction of Ferroptosis and cGAS-STING Activation by a H2S-Responsive Iridium(III) Complex for Cancer-Specific Therapy. J. Med. Chem., 2024, 67, 16235−16247.

▲配合物NA-Ir作用机理示意图

（一审：李海屿 二审：王 虎 三审：李洪华）